Gli Acidi Grassi essenziali in Dermatologia

Negli anni ’50 Hugh Sinclair ipotizzava che molte patologie croniche, in particolare quelle presenti nelle civiltà occidentali (cardiovascolari, infiammatorie e neoplastiche), fossero da correlare ad una carenza relativa in acidi grassi essenziali.
L’ipotesi di Sinclair si è dimostrata fondamentalmente corretta
Nelle ultime due decadi gli acidi grassi essenziali (EFA), per la loro importanza in svariate funzioni dell’organismo, sono stati oggetto di grande attenzione sia da parte di medici, ricercatori, sia del grande pubblico.
In realtà l’uso degli EFA in medicina risale agli anni ’30, quando furono impiegati per la prima volta nel trattamento dell’eczema atopico infantile (1).
Nonostante il loro uso fosse promettente, furono rapidamente ignorati con l’avvento dei corticosteroidi per uso topico.
Negli anni ’50 Hugh Sinclair (2) ipotizzava che molte patologie croniche, in particolare quelle presenti nelle civiltà occidentali (cardiovascolari, infiammatorie e neoplastiche), fossero da correlare ad una carenza relativa in acidi grassi essenziali.
Sinclair suggeriva che le popolazioni agiate occidentali, alimentandosi con diete ad alto tenore in acidi grassi polinsaturi non EFA, andassero incontro ad una diminuzione nella composizione in EFA del loro organismo tale da impedire le funzioni strutturali e fisiologiche correlate a questi acidi grassi.L’ipotesi di Sinclair, allora considerata ridicola e priva di fondamento, alla luce di ricerche successive si è dimostrata fondamentalmente corretta (3,4).

Cosa sono gli EFA? 
Sono acidi grassi polinsaturi (PUFA) ovvero composti organici a lunga catena formati da atomi di carbonio contenenti doppi legami, un gruppo carbossile ad una estremità e un gruppo metile all’altra. I PUFA (e quindi gli EFA) sono classificati in funzione della posizione del loro primo doppio legame dal gruppo metile terminale.
Così è stata elaborata una formula capace d’identificare sia il numero totale di atomi di carbonio di cui sono composti, sia il numero di doppi legami presenti che la posizione del primo doppio legame.
Ad esempio: 18:2n-6 indica trattarsi di un acido grasso polinsaturo formato da una catena di 18 atomi di carbonio dove sono presenti due doppi legami di cui il primo è posizionato tra il 6° e il 7° atomo di carbonio.
Gli EFA di maggiore importanza sono raggruppati in due grandi famiglie: gli n-6 o Omega 6, derivati dall’acido cis-linoleico (18:2n-6) e gli n-3 o Omega 3, derivati dall’acido alfa-linolenico (18:3n-3).
Gli EFA ricoprono funzioni sia strutturali (componenti delle membrane cellulari con funzione barriera) sia fisiologiche (produzione di eicosanoidi) d’importanza vitale per l’organismo (5,6).
Nell’insieme vengono indicati come “vitamina F” e considerati componenti nutrizionali essenziali perchè al pari delle vitamine non possono essere sintetizzati ex novo dall’organismo e devono essere assunti regolarmente con il cibo.

Da segnalare che alcuni EFA vengono ritrovati a concentrazioni elevate in alcuni distretti dove risultano particolarmente importanti per lo svolgimento delle normali funzioni biologiche: ad esempio gli acidi arachidonico, eicosapentaenoico e docosaesaenoico si ritrovano nel SNC e retina, mentre l’acido adrenico (22:4n-6) e l’acido docosapentaenoico (22:5n-6) sono particolarmente presenti nelle ghiandole surrenali e gonadi.
Attualmente si considera nel cane come essenziale solo l’acido cis-linoleico, l’unico a non essere sintetizzato direttamente nell’organismo.
Gli altri acidi grassi polinsaturi sono prodotti, in particolare a livello epatico, da precursori assunti con la dieta tramite l’azione di due catene enzimatiche: le delta-desaturasi che inseriscono, per sottrazione di due atomi d’idrogeno, un nuovo doppio legame tra due atomi di carbonio e le elongasi che aggiungono due atomi di carbonio alla catena.

Così, dall’acido cis-linoleico (18:2n-6) si sintetizza l’acido gammalinolenico(18:3n-6), l’acido diomogammalinolenico (20:3n-6) e l’acido arachidonico (20:4n-6) di grande importanza per i mammiferi mentre dall’acido alfa-linolenico (18:3n-3) si sintetizza l’acido eicosapentaenoico (20:5n-3) e l’acido docosaesaenoico (22:6n-3).
Nei gatti è stata rilevata una minore attività dell’enzima delta-6-desaturasi (necessario per la sintesi dell’acido arachidonico) rendendo così essenziale in questa specie l’assunzione dell’acido arachidonico con la dieta (7).

La delta-6-desaturasi rappresenta l’enzima fondamentale e limitante per la sintesi sia dell’acido arachidonico (dall’acido cis-linoleico) sia dell’acido eicosapentaenoico (dall’acido alfa-linolenico).
Nel cane è stata segnalata una minore attività della delta-6-desaturasi in soggetti atopici come pure in soggetti ipotiroidei.
Da rammentare che cibi mal conservati o contenenti scarse quantità di sostanze anti ossidanti, oppure cibi sottoposti a cottura prolungata comportano un mancato apporto in EFA.

Sintesi metabolica degli EFA
Gli acidi grassi polinsaturi assunti con la dieta e trasportati al fegato vengono metabolizzati in modo competitivo dalle stesse catene enzimatiche elongasi e desaturasi per produrre i loro derivati.
In particolare la delta-6-desaturasi rappresenta l’enzima fondamentale e limitante per la sintesi sia dell’acido arachidonico (dall’acido cis-linoleico) sia dell’acido eicosapentaenoico (dall’acido alfa-linolenico).
Nell’uomo è stata dimostrata una minore attività della delta-6-desaturasi in soggetti atopici come pure in soggetti con gravi patologie epatiche o affetti da iperadrenocorticismo, iperglicemia, ipoproteinemia, malnutrizione ed altre anomalie (8,9).
Anche nel cane è stata segnalata una minore attività della delta-6-desaturasi in soggetti atopici come pure in soggetti ipotiroidei (10,11).
Nei mammiferi inoltre non è possibile convertire i PUFA di una famiglia in un’altra (es.
gli n-6 in n-3 o viceversa) così la presenza in eccesso nella dieta di una famiglia di PUFA comporta una minore sintesi e disponibilità dell’altra. Per tale motivo è importante che entrambe le famiglie di EFA siano presenti nella dieta in un giusto rapporto sia tra loro sia con gli altri acidi grassi.

Fonti dietetiche dei PUFA
L’acido cis-linoleico è presente negli olii di semi, in particolare di girasole e di mais (ma non nell’olio di oliva) mentre l’acido alfa-linolenico si trova nell’olio di primula, di ribes nero, di lino, di soia, di canola e di pesce marino.

Da rammentare che cibi mal conservati o contenenti scarse quantità di sostanze anti ossidanti (come la vitamina E o l’acido ascorbico), oppure cibi sottoposti a cottura prolungata comportano un mancato apporto in EFA.

Anche patologie digestive croniche come il malassorbimento intestinale, epatopatie e/o pancreatiti croniche o diete restrittive (per il trattamento dell’obesità o di malattie pancreatiche) a basso tenore in grassi comportano, se protratte nel tempo, problemi carenziali in EFA.

Le diete commerciali in scatola per cani devono contenere almeno il 3% in grassi mentre l’alimento secco almeno il 7-8%; inoltre i livelli raccomandati di acido cis-linoleico devono essere almeno superiori o uguali al 1% della materia secca e superiori o uguali al 2% dell’apporto calorico.

Nei gatti solitamente il 35-40% delle calorie devono provenire dai grassi e l’eventuale irrancidimento comporta la perdita sia degli acidi grassi sia delle vitamine E e D presenti.
In fine il rapporto ottimale raccomandato tra acidi grassi polinsaturi n-6 e n-3 presenti nelle diete varia da 5:1 a 10:1.

Che funzioni hanno gli EFA?

Funzione strutturale: gli EFA sono necessari per mantenere la fluidità di membrana
Funzione di barriera: la mancanza di EFAs determina una dispersione di acqua dall’epidermide rendendo la cute secca e seborroica
Funzione di trasporto del colesterolo: il colesterolo, se esterificato con gli EFA, forma complessi potenzialmente meno dannosi
Funzione di precursore degli eicosanoidi: se ne conoscono più di 270 e sono suddivisi in prostaglandine, trombossani, leucotrieni e prostacicline

Nell’uomo (e probabilmente anche negli animali) si attribuiscono schematicamente 4 principali funzioni agli EFA:
• Funzione strutturale: ogni membrana cellulare, citoplasmatica, nucleare, mito-condriale contiene gli EFA (in particolare gli n-6 come l’acido cis-linoleico e l’acido arachidonico) incorporati come fosfolipidi.
Gli EFA sono necessari per mantenere la fluidità di membrana modulando così l’attività delle molecole proteiche legate ad esse; in particolare dei recettori di membrana, dei canali ionici e degli enzimi ATPasi (12).
• Funzione di barriera a livello epidermico: i lipidi intercellulari (derivati dai lamellar bodies e ricchi in EFAs) presenti nello strato granuloso e zone inferiori dello strato corneo, evitano la dispersione di acqua e di altre molecole intercellulari dagli strati superiori dell’epidermide.
La presenza di acido cis-linoleico è fondamentale per la disposizione in strati lamellari geometrici appropriati delle molecole lipidiche epidermiche.
La mancanza di EFAs determina una dispersione di acqua dall’epidermide rendendo la cute secca e seborroica (13).
• Funzione di trasporto del colesterolo: il colesterolo viene trasportato nell’organismo sotto forma esterificata.

Quando viene esterificato con acidi grassi saturi si formano complessi insolubili che tendono a depositarsi nelle pareti dei vasi mentre, se esterificato con gli EFA, si formano complessi potenzialmente meno dannosi perchè più facilmente mobilizzabili.
• Funzione di precursore degli eicosanoidi: gli eicosanoidi sono sostanze importanti per il mantenimento della omeostasi, dotate di proprietà autacoidi (ormonosimili ad azione locale).
Se ne conoscono più di 270 e sono suddivisi in prostaglandine, trombossani, leucotrieni e prostacicline.
Presentano attività fisiologiche specifiche (controllo della proliferazione delle cellule epiteliali, modulatori nei processi infiammatori e immunologici, attività aggregante piastrinica), d’intensità variabile, a secondo della serie di appartenenza.

Due sono le vie enzimatiche che portano alla sintesi degli eicosanoidi: la via della cicloossigenasi e la via delle lipoossigenasi (5-12 e 15-lipoossigenasi)
La via della cicloossigenasi è quella preferenziale per gli acidi grassi della serie Omega 6
La via delle lipoossigenasi è quella preferenziale per gli acidi grassi della serie Omega 3

Metabolismo e meccanismo d’azione degli eicosanoidi
Gli eicosanoidi sono dei mediatori cellulari ad azione breve prodotti localmente in risposta a stimoli recettoriali o a seguito di un danno cellulare.
Vengono prodotti a partenza degli acidi grassi polinsaturi a 20 atomi di carbonio [acido arachidonico (AA), acido eicosapentaenoico (EPA) e acido diomogammalinolenico (DGLA)] presenti nelle membrane cellulari.

Due sono le vie enzimatiche che portano alla sintesi degli eicosanoidi: la via della cicloossigenasi, che porta alla formazione delle prostaglandine (PG) e dei trombossani (TX), e la via delle lipoossigenasi (5-12 e 15-lipoossigenasi) che portano alla formazione dei leucotrieni (LT) e dei loro precursori, gli acidi idroperossieicosatetraenoici (HPETE) e gli acidi idrossieicosatetraenoici (HETE).

Quando la cellula riceve uno stimolo recettoriale (ad esempio per la presenza di un allergene), oppure subisce un danno, viene attivata la fosfolipasi A2, calcio dipendente, presente nel citosol cellulare.

La fosfolipasi attivata agisce sulla membrana cellulare liberando e rendendo disponibile come substrato l’acido arachidonico alle due vie enzimatiche: quella della cicloossigenasi, presente in tutte le cellule, e quella delle lipoossigenasi presenti solo nei neutrofili, eosinofili, mastociti, monociti, macrofagi, basofili e cellule epiteliali/endoteliali.

La via della cicloossigenasi è quella preferenziale per gli acidi grassi della serie Omega 6 e porta alla formazione delle prostaglandine della serie 2 (PGG2, PGH2, PGD2, PGE2, PGF2a) pro infiammatorie e dei trombossani TXA2 pro trombotici.

La via delle lipoossigenasi è quella preferenziale per gli acidi grassi della serie Omega 3 ma agendo sull’acido arachidonico comporta la formazione di leucotrieni della serie 4 (LTA4, LTB4, LTC4, LTD4 e LTE4) pro infiammatori e di 12-HETE (acido 12-idros-sieicosatetraenoico) e 15-HETE (acido 15-idrossieicosatetraenoico).

Studi condotti da Kietzmann hanno evidenziato a livello cutaneo un aumento delle PGE2 in cani affetti da piodermite e un aumento di LTB4 in cani affetti da piodermite e da seborrea
I corticosteroidi agiscono bloccando il rilascio di acidi grassi dalle membrane cellulari (inibendo la produzione degli eicosanoidi in toto) mentre i FANS agiscono bloccando solo la cicloossigenasi (inibendo così la produzione di prostaglandine/ prostacicline e trombossani ma non dei leucotrieni)
Gli eicosanoidi Omega 6 derivati dall’acido diomogammalinolenico (DGLA) (20:3n-6) hanno azione antinfiammatoria (produzione di PGE1 ad azione inibente il rilascio di AA dalle membrane cellulari e di 15-HETE che agisce bloccando in modo competitivo LTB4)
Gli eicosanoidi Omega 3 derivati dall’acido eicosapentaenoico (EPA) hanno azione antinfiammatoria, immunomodulatrice e antiaggregante piastrinica (produzione di LTB5, TX3 e PGE3)

Attività antinfiammatoria degli EFA
Parecchi fattori interferiscono con le vie metaboliche utilizzate durante la risposta infiammatoria: per esempio la composizione in acidi grassi nelle membrane cellulari, la presenza di adeguate quantità di cicloossigenasi e lipoossigenasi e la presenza o meno di sostanze ad azione antiflogistica.

Così i corticosteroidi agiscono bloccando l’attivazione della fosfolipasi A e quindi il rilascio di acidi grassi dalle membrane cellulari (inibendo la produzione degli eicosanoidi in toto) mentre i FANS agiscono bloccando solo la cicloossigenasi (inibendo così la produzione di prostaglandine/prostacicline e trombossani ma non dei leucotrieni).

È noto che la serie di eicosanoidi prodotta dipende dal tipo di acido grasso polinsaturo maggiormente presente a livello di membrana cellulare: infatti gli acidi grassi Omega 6 e Omega 3 a 20 atomi di carbonio si trovano in competizione tra loro, perchè utilizzano le stesse cicloossigenasi e lipoossigenasi per produrre eicosanoidi.

Così da tali vie enzimatiche è possibile ottenere:
• eicosanoidi Omega 6 derivati dall’acido arachidonico (AA) ad attività pro infiammatoria, immunosoppressiva, aggregante pistrinica e trombotica.
Sono potenti mediatori delle flogosi nelle reazioni d’ipersensibilità di tipo I.

• eicosanoidi Omega 6 derivati dall’acido diomogammalinolenico (DGLA) (20:3n-6) ad azione antinfiammatoria (produzione di PGE1 ad azione inibente il rilascio di AA dalle membrane cellulari e di 15-HETE che agisce bloccando in modo competitivo LTB4).

• eicosanoidi Omega 3 derivati dall’acido eicosapentaenoico (EPA) ad azione antinfiammatoria, immunomodulatrice e antiaggregante piastrinica (produzione di LTB5, TX3 e PGE3).
In particolare LTB5 è 30-100 volte meno attivo di LTB4 nello stimolare i recettori di membrana per i leucotrieni posti sui neutrofili, inoltre la presenza di LTB5 inibisce per competizione verso lo stesso recettore l’attivazione neutrofilica indotta da LTB4 diminuendo così la produzione di ulteriore LTB4 e diminuendo la risposta infiammatoria o allergica.

Da notare inoltre che l’acido eicosapentaenoico viene metabolizzato a LTB5 tramite l’azione dello stesso enzima (Leucotriene A idrolasi) necessario per la sintesi di LTB4, così quantità elevate di EPA inibiscono in maniera competitiva la produzione di LTB4.

Da quanto descritto appare evidente che variando le quantità relative di acidi grassi Omega 3 o Omega 6 legati alla membrana cellulare si può variare anche l’entità dei mediatori prodotti.

La manipolazione delle quantità di acidi grassi presenti nella dieta può permettere di alterare la composizione degli acidi grassi presenti nei fosfolipidi di membrana.

L’aumento di acidi grassi Omega 3 determina una diminuzione della produzione di eicosanoidi pro infiammatori e una maggior produzione di metaboliti ad azione flogistica minore.

Anche l’aumentare di acidi grassi Omega 6 diversi dall’arachidonico come l’acido gammalinolenico (GLA) oppure il diomo-gammalinolenico (DGLA) comporta una minor utilizzazione dell’acido arachidonico (per competizione verso le stesse vie enzimatiche) con una minor produzione di metaboliti pro infiammatori, favorendo invece la sintesi di prodotti ad azione antinfiammatoria (PGE1, 15-HETE).

L’acido gammalinolenico (GLA) oppure il diomogammalinolenico (DGLA) comporta una minor utilizzazione dell’acido arachidonico con una minor produzione di metaboliti pro infiammatori, favorendo invece la sintesi di prodotti ad azione antinfiammatoria (PGE1, 15-HETE)
Cani alimentati con diete carenti in EFA presentano forfora, mantello secco (per la maggiore perdita transepidermica di acqua), iperplasia e ipercheratosi epidermica
L’eritema, il prurito e la flogosi associati alla dermatite atopica diminuiscono a seguito della somministrazione di EPA e/o GLA
Da non trascurare la possibilità di utilizzare gli EFA in associazione ad antistaminici e cortisonici
Nei gatti è segnalato l’uso degli EFA nella terapia di soggetti atopici e allergici alle pulci che presentano quadri clinici riferibili a dermatite miliare, alopecia estensiva simmetrica e complesso del granuloma eosinofilico

Utilità terapeutica degli EFA in dermatologia Veterinaria
SEBORREA Il turnover cellulare dell’epidermide del cane avviene rapidamente (22 giorni) ed è correlato a un corretto apporto cutaneo in acidi grassi.

L’acido cis-linoleico è essenziale per il mantenimento della funzione barriera contro la dispersione di acqua a livello cutaneo, mentre l’acido arachidonico è importante per il controllo della proliferazione epidermica.
Così, cani alimentati con diete carenti in EFA presentano forfora, mantello secco (per la maggiore perdita transepidermica di acqua), iperplasia e ipercheratosi epidermica.
Nelle membrane cellulari di questi cani, l’acido cis-linoleico viene ad essere sostituito dall’acido oleico (incapace d’impedire la perdita d’acqua transepidermica).

In letteratura sono segnalati casi di cani affetti da seborrea idiopatica primaria che presentano alte concentrazioni di acido oleico a livello cutaneo mentre non sono presenti alterazioni a carico della loro composizione serica in acidi grassi; tale osservazione suggerirebbe la presenza di un difetto, in questi soggetti, nel metabolismo epidermico dell’acido cis-linoleico.

La somministrazione di olio di girasole (1,5 ml/kg di peso del cane/giorno) per un mese nella dieta di cani seborroici è stata segnalata come efficace nel promuovere un miglioramento delle condizioni cliniche nei soggetti trattati (17).
DERMATITE ATOPICA Durante la reazione d’ipersensibilità di tipo I, vengono prodotti eicosanoidi derivati dal metabolismo dell’acido arachidonico.

Dai mastociti si libera PGD2, mentre dai cheratinociti danneggiati si ha produzione di LTB4 e PGE2.
La somministrazione di diete arricchite in EPA e GLA si è dimostrata utile nel modulare la risposta infiammatoria indotta dalla reazione d’ipersensibilità di tipo I (18).

Così l’eritema, il prurito e la flogosi associati alla dermatite atopica diminuiscono a seguito della somministrazione di EPA e/o GLA (19).

Molti altri lavori sono stati pubblicati sull’utilizzo degli acidi grassi Omega 3 e Omega 6 nella terapia della atopia e delle dermatosi pruriginose del cane.

Nonostante sia impossibile un confronto tra loro (per la presenza di protocolli e preparazioni farmacologiche diverse), dai vari studi eseguiti risulta chiaro che i cani atopici sono sensibili alla somministrazione degli EFA (20).

Studi eseguiti utilizzando alte dosi di EFA (preparazioni contenenti 80% di olio di primula e 20% di olio di pesce di mare) segnalano una maggiore efficacia della terapia e una maggiore percentuale di successo nei cani trattati.

Questi dati suggeriscono che l’effetto della terapia sia dose dipendente.
Altri studi segnalano la possibilità di mantenere la terapia per lunghi periodi (anche anni) senza eccessivi effetti collaterali (descritti rari disturbi gastrointestinali, rare pancreatiti e talvolta alitosi).

Altre pubblicazioni segnalano l’utilizzo con successo di diete bilanciate arricchite in acidi grassi con un rapporto ottimale Omega 3 / Omega 6 di 5:1 a 10:1 come unico approccio terapeutico in cani con dermatosi pruriginose (21).

Nonostante questi dati siano confortanti si deve rammentare come ancora oggi non si sappia bene quale acido grasso, quale combinazione di acidi grassi, quale rapporto Omega 3 / Omega 6 e quale dosaggio siano necessari per ottenere i migliori risultati.

L’osservazione di cani trattati senza successo con un prodotto a base EFA che presentano risposta clinica se sottoposti a terapia con altri prodotti a base di EFA probabilmente sta ad indicare che vi sono risposte individuali ai vari tipi di acidi grassi.
Da non trascurare la possibilità di utilizzare gli EFA in associazione ad antistaminici e cortisonici, vi sono più lavori a documentare un’azione sinergica tra queste sostanze (22,23).
La valutazione della risposta clinica alla terapia richiede un periodo minimo di 9-12 settimane.
Nei gatti è segnalato l’uso degli EFA nella terapia di soggetti atopici e allergici alle pulci che presentano quadri clinici riferibili a dermatite miliare, alopecia estensiva simmetrica e complesso del granuloma eosinofilico (24, 25).


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NBF-Lanes ringrazia il Dr. Fabrizio Fabbrini per la gentile collaborazione.